ขอบคุณที่เข้าชม nature.com เบราว์เซอร์ที่คุณใช้อยู่มีการรองรับ CSS อย่างจำกัด เพื่อประสบการณ์การใช้งานที่ดีที่สุด เราขอแนะนำให้ใช้เบราว์เซอร์เวอร์ชันล่าสุด (หรือปิดโหมดความเข้ากันได้ใน Internet Explorer) นอกจากนี้ เพื่อให้มั่นใจได้ว่าเว็บไซต์นี้จะได้รับการสนับสนุนอย่างต่อเนื่อง เว็บไซต์นี้จะไม่มีสไตล์หรือ JavaScript
งานวิจัยนี้รายงานวิธีการสังเคราะห์เบนโซออกซาโซลที่มีประสิทธิภาพสูง โดยใช้แคทิคอล อัลดีไฮด์ และแอมโมเนียมอะซิเตตเป็นวัตถุดิบผ่านปฏิกิริยาการเชื่อมต่อในเอทานอลโดยใช้ ZrCl4 เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา สามารถสังเคราะห์เบนโซออกซาโซลได้หลายชนิด (59 ชนิด) ด้วยวิธีนี้ โดยให้ผลผลิตสูงถึง 97% ข้อดีอื่นๆ ของวิธีการนี้ ได้แก่ การสังเคราะห์ในปริมาณมากและการใช้ออกซิเจนเป็นตัวออกซิไดซ์ สภาวะปฏิกิริยาที่ไม่รุนแรงช่วยให้สามารถทำการดัดแปลงโครงสร้างเพิ่มเติมได้ ซึ่งอำนวยความสะดวกในการสังเคราะห์อนุพันธ์ต่างๆ ที่มีโครงสร้างที่เกี่ยวข้องทางชีวภาพ เช่น เบต้า-แลคแทมและเฮเทอโรไซคลิกควินอลีน
การพัฒนาวิธีการสังเคราะห์สารอินทรีย์แบบใหม่ที่สามารถเอาชนะข้อจำกัดในการได้มาซึ่งสารประกอบที่มีมูลค่าสูงและเพิ่มความหลากหลาย (เพื่อเปิดพื้นที่การใช้งานที่มีศักยภาพใหม่ๆ) ได้รับความสนใจอย่างมากทั้งในแวดวงวิชาการและอุตสาหกรรม^1,2 นอกจากประสิทธิภาพสูงของวิธีการเหล่านี้แล้ว ความเป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อมของแนวทางที่กำลังพัฒนาอยู่ก็จะเป็นข้อได้เปรียบที่สำคัญอีกด้วย^3,4
เบนโซแซโซลเป็นสารประกอบเฮเทอโรไซคลิกประเภทหนึ่งที่ได้รับความสนใจอย่างมากเนื่องจากมีฤทธิ์ทางชีวภาพที่หลากหลาย มีรายงานว่าสารประกอบเหล่านี้มีฤทธิ์ต้านจุลชีพ ปกป้องระบบประสาท ต้านมะเร็ง ต้านไวรัส ต้านแบคทีเรีย ต้านเชื้อรา และต้านการอักเสบ5,6,7,8,9,10,11 นอกจากนี้ยังมีการใช้กันอย่างแพร่หลายในอุตสาหกรรมต่างๆ เช่น เภสัชกรรม เซนเซอร์ เคมีเกษตร ลิแกนด์ (สำหรับการเร่งปฏิกิริยาของโลหะทรานซิชัน) และวิทยาศาสตร์วัสดุ12,13,14,15,16,17 ด้วยคุณสมบัติทางเคมีที่เป็นเอกลักษณ์และความหลากหลายในการใช้งาน เบนโซแซโซลจึงกลายเป็นส่วนประกอบสำคัญในการสังเคราะห์โมเลกุลอินทรีย์ที่ซับซ้อนหลายชนิด18,19,20 ที่น่าสนใจคือ เบนโซซาโซลบางชนิดเป็นผลิตภัณฑ์ธรรมชาติที่สำคัญและเป็นโมเลกุลที่มีความเกี่ยวข้องทางเภสัชวิทยา เช่น นาคิจิโนล21, บ็อกซาโซไมซิน A22, แคลซิไมซิน23, ทาฟามิดิส24, คาโบตามัยซิน25 และนีโอซัลเวียเนน (รูปที่ 1A)26
(A) ตัวอย่างของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติและสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่มีเบนโซแซโซลเป็นองค์ประกอบ (B) แหล่งที่มาตามธรรมชาติของแคทิคอลบางชนิด
แคทิคอลถูกนำมาใช้กันอย่างแพร่หลายในหลายสาขา เช่น เภสัชกรรม เครื่องสำอาง และวิทยาศาสตร์วัสดุ27,28,29,30,31 นอกจากนี้ยังพบว่าแคทิคอลมีคุณสมบัติต้านอนุมูลอิสระและต้านการอักเสบ ทำให้เป็นตัวเลือกที่มีศักยภาพในการเป็นสารบำบัด32,33 คุณสมบัตินี้ทำให้มีการนำไปใช้ในการพัฒนาเครื่องสำอางต่อต้านริ้วรอยและผลิตภัณฑ์ดูแลผิว34,35,36 ยิ่งไปกว่านั้น แคทิคอลยังแสดงให้เห็นว่าเป็นสารตั้งต้นที่มีประสิทธิภาพสำหรับการสังเคราะห์สารอินทรีย์ (รูปที่ 1B)37,38 แคทิคอลบางชนิดมีอยู่มากมายในธรรมชาติ ดังนั้นการใช้เป็นวัตถุดิบหรือสารตั้งต้นสำหรับการสังเคราะห์สารอินทรีย์จึงสามารถแสดงถึงหลักการเคมีสีเขียวของ “การใช้ทรัพยากรหมุนเวียน” ได้ มีการพัฒนาวิธีการต่างๆ มากมายเพื่อเตรียมสารประกอบเบนโซออกซาโซลที่มีฟังก์ชันการทำงาน7,39 การเติมฟังก์ชันการทำงานแบบออกซิเดชันของพันธะ C(aryl)-OH ของแคทิคอลเป็นหนึ่งในวิธีการที่น่าสนใจและแปลกใหม่ที่สุดในการสังเคราะห์เบนโซออกซาโซล ตัวอย่างของแนวทางนี้ในการสังเคราะห์เบนโซแซโซล ได้แก่ ปฏิกิริยาของแคทิคอลกับเอมีน40,41,42,43,44 กับอัลดีไฮด์45,46,47 กับแอลกอฮอล์ (หรืออีเทอร์)48 รวมถึงกับคีโตน อัลคีน และอัลไคน์ (รูปที่ 2A)49 ในการศึกษานี้ ปฏิกิริยาหลายองค์ประกอบ (MCR) ระหว่างแคทิคอล อัลดีไฮด์ และแอมโมเนียมอะซิเตตถูกนำมาใช้ในการสังเคราะห์เบนโซแซโซล (รูปที่ 2B) ปฏิกิริยานี้ดำเนินการโดยใช้ ZrCl4 ในปริมาณตัวเร่งปฏิกิริยาในตัวทำละลายเอทานอล โปรดทราบว่า ZrCl4 สามารถพิจารณาได้ว่าเป็นตัวเร่งปฏิกิริยาแบบกรดลูอิสที่เป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อม เป็นสารประกอบที่มีความเป็นพิษน้อย [LD50 (ZrCl4, รับประทานในหนู) = 1688 มก. กก.−1] และไม่ถือว่ามีความเป็นพิษสูง50 ตัวเร่งปฏิกิริยาเซอร์โคเนียมยังถูกนำมาใช้เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาสำหรับการสังเคราะห์สารประกอบอินทรีย์ต่างๆ ได้อย่างประสบความสำเร็จ ต้นทุนที่ต่ำและความเสถียรสูงต่อน้ำและออกซิเจนทำให้เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาที่มีศักยภาพในการสังเคราะห์สารอินทรีย์51
เพื่อหาสภาวะปฏิกิริยาที่เหมาะสม เราได้เลือก 3,5-di-tert-butylbenzene-1,2-diol 1a, 4-methoxybenzaldehyde 2a และเกลือแอมโมเนียม 3 เป็นปฏิกิริยาต้นแบบ และดำเนินการปฏิกิริยาในที่ที่มีกรดลูอิส (LA) ต่าง ๆ ตัวทำละลายต่าง ๆ และอุณหภูมิที่แตกต่างกัน เพื่อสังเคราะห์เบนโซแซคซาโซล 4a (ตารางที่ 1) ไม่พบผลิตภัณฑ์ใด ๆ ในกรณีที่ไม่มีตัวเร่งปฏิกิริยา (ตารางที่ 1 รายการที่ 1) ต่อมา ได้ทดสอบกรดลูอิสต่าง ๆ ในปริมาณ 5 โมลเปอร์เซ็นต์ เช่น ZrOCl2.8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 และ MoO3 เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาในตัวทำละลาย EtOH และพบว่า ZrCl4 เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาที่ดีที่สุด (ตารางที่ 1 รายการที่ 2–8) เพื่อปรับปรุงประสิทธิภาพ จึงได้ทดสอบตัวทำละลายต่างๆ ได้แก่ ไดออกเซน อะซีโตไนไตรล์ เอทิลอะซิเตต ไดคลอโรอีเทน (DCE) เตตระไฮโดรฟิวแรน (THF) ไดเมทิลฟอร์มาไมด์ (DMF) และไดเมทิลซัลฟอกไซด์ (DMSO) ผลผลิตของตัวทำละลายที่ทดสอบทั้งหมดต่ำกว่าเอทานอล (ตารางที่ 1 รายการที่ 9–15) การใช้แหล่งไนโตรเจนอื่นๆ (เช่น NH4Cl, NH4CN และ (NH4)2SO4) แทนแอมโมเนียมอะซิเตตไม่ได้ช่วยเพิ่มผลผลิตของปฏิกิริยา (ตารางที่ 1 รายการที่ 16–18) การศึกษาเพิ่มเติมแสดงให้เห็นว่าอุณหภูมิที่ต่ำกว่าและสูงกว่า 60 °C ไม่ได้ช่วยเพิ่มผลผลิตของปฏิกิริยา (ตารางที่ 1 รายการที่ 19 และ 20) เมื่อเปลี่ยนปริมาณตัวเร่งปฏิกิริยาเป็น 2 และ 10 โมลเปอร์เซ็นต์ ผลผลิตจะอยู่ที่ 78% และ 92% ตามลำดับ (ตารางที่ 1 รายการที่ 21 และ 22) ผลผลิตลดลงเมื่อทำการทดลองภายใต้บรรยากาศไนโตรเจน ซึ่งบ่งชี้ว่าออกซิเจนในบรรยากาศอาจมีบทบาทสำคัญในปฏิกิริยา (ตารางที่ 1 รายการที่ 23) การเพิ่มปริมาณแอมโมเนียมอะซิเตตไม่ได้ช่วยปรับปรุงผลลัพธ์ของปฏิกิริยา และยังทำให้ผลผลิตลดลงอีกด้วย (ตารางที่ 1 รายการที่ 24 และ 25) นอกจากนี้ การเพิ่มปริมาณคาเทคอลก็ไม่ทำให้ผลผลิตของปฏิกิริยาดีขึ้น (ตารางที่ 1 รายการที่ 26)
หลังจากกำหนดสภาวะปฏิกิริยาที่เหมาะสมแล้ว ได้มีการศึกษาความหลากหลายและการประยุกต์ใช้ของปฏิกิริยา (รูปที่ 3) เนื่องจากแอลไคน์และแอลคีนมีหมู่ฟังก์ชันที่สำคัญในการสังเคราะห์สารอินทรีย์และสามารถดัดแปลงเพิ่มเติมได้ง่าย จึงได้สังเคราะห์อนุพันธ์เบนโซแซโซลหลายชนิดโดยใช้แอลคีนและแอลไคน์ (4b–4d, 4f–4g) โดยใช้ 1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-indole-3-carbaldehyde เป็นสารตั้งต้นแอลดีไฮด์ (4e) พบว่าผลผลิตสูงถึง 90% นอกจากนี้ เบนโซออกซาโซลที่ถูกแทนที่ด้วยอัลคิลฮาโลยังถูกสังเคราะห์ขึ้นด้วยผลผลิตสูง ซึ่งสามารถนำไปใช้ในการเชื่อมต่อกับโมเลกุลอื่นๆ และการสร้างอนุพันธ์เพิ่มเติม (4h–4i) 52 4-((4-ฟลูออโรเบนซิล)ออกซี)เบนซาลดีไฮด์และ 4-(เบนซิลออกซี)เบนซาลดีไฮด์ให้เบนโซออกซาโซล 4j และ 4k ที่สอดคล้องกันด้วยผลผลิตสูงตามลำดับ ด้วยวิธีนี้ เราประสบความสำเร็จในการสังเคราะห์อนุพันธ์เบนโซออกซาโซล (4l และ 4m) ที่มีหมู่ควิโนโลน53,54,55 เบนโซออกซาโซล 4n ที่มีหมู่แอลไคน์สองหมู่ถูกสังเคราะห์ขึ้นด้วยผลผลิต 84% จากเบนซาลดีไฮด์ที่ถูกแทนที่ด้วย 2,4 สารประกอบไบไซคลิก 4o ที่มีเฮเทอโรไซคลิกอินโดลถูกสังเคราะห์ขึ้นได้สำเร็จภายใต้สภาวะที่เหมาะสม สารประกอบ 4p ถูกสังเคราะห์โดยใช้สารตั้งต้นอัลดีไฮด์ที่ติดอยู่กับกลุ่มเบนโซไนไตรล์ ซึ่งเป็นสารตั้งต้นที่มีประโยชน์สำหรับการเตรียมซูเปอร์โมเลกุล (4q-4r)56 เพื่อเน้นย้ำถึงการประยุกต์ใช้ของวิธีนี้ การเตรียมโมเลกุลเบนโซแซโซลที่มีหมู่ β-แลคแทม (4q–4r) ได้รับการสาธิตภายใต้สภาวะที่เหมาะสมที่สุดผ่านปฏิกิริยาของ β-แลคแทมที่มีฟังก์ชันอัลดีไฮด์ แคทิคอล และแอมโมเนียมอะซิเตต การทดลองเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าวิธีการสังเคราะห์ที่พัฒนาขึ้นใหม่นี้สามารถใช้สำหรับการสร้างฟังก์ชันในขั้นตอนสุดท้ายของโมเลกุลที่ซับซ้อนได้
เพื่อแสดงให้เห็นถึงความอเนกประสงค์และความทนทานของวิธีการนี้ต่อหมู่ฟังก์ชันต่างๆ เราได้ศึกษาอัลดีไฮด์อะโรมาติกต่างๆ รวมถึงหมู่ที่ให้และดึงอิเล็กตรอน สารประกอบเฮเทอโรไซคลิก และไฮโดรคาร์บอนอะโรมาติกหลายวง (รูปที่ 4, 4s–4aag) ตัวอย่างเช่น เบนซาลดีไฮด์ถูกเปลี่ยนเป็นผลิตภัณฑ์ที่ต้องการ (4s) ด้วยผลผลิตที่แยกได้ 92% อัลดีไฮด์อะโรมาติกที่มีหมู่ที่ให้และดึงอิเล็กตรอน (รวมถึง -Me, ไอโซโพรพิล, เทอร์ท-บิวทิล, ไฮดรอกซิล และพารา-SMe) ถูกเปลี่ยนเป็นผลิตภัณฑ์ที่สอดคล้องกันได้สำเร็จด้วยผลผลิตที่ดีเยี่ยม (4t–4x) สารตั้งต้นอัลดีไฮด์ที่มีอุปสรรคทางสเตอริกสามารถสร้างผลิตภัณฑ์เบนโซแซโซล (4y–4aa, 4al) ได้ในผลผลิตที่ดีถึงดีเยี่ยม การใช้เบนซาลดีไฮด์ที่ถูกแทนที่ด้วยหมู่เมตา (4ab, 4ai, 4am) ทำให้สามารถเตรียมผลิตภัณฑ์เบนโซแซโซลได้ในผลผลิตสูง อัลดีไฮด์ที่มีฮาโลเจน เช่น (-F, -CF3, -Cl และ Br) ให้ผลผลิตเบนโซแซโซลที่สอดคล้องกัน (4af, 4ag และ 4ai-4an) ในปริมาณที่น่าพอใจ อัลดีไฮด์ที่มีหมู่ดึงอิเล็กตรอน (เช่น -CN และ NO2) ก็ทำปฏิกิริยาได้ดีและให้ผลิตภัณฑ์ที่ต้องการ (4ah และ 4ao) ในปริมาณสูงเช่นกัน
ชุดปฏิกิริยาที่ใช้ในการสังเคราะห์อัลดีไฮด์ a และ b a เงื่อนไขปฏิกิริยา: 1 (1.0 มิลลิโมล), 2 (1.0 มิลลิโมล), 3 (1.0 มิลลิโมล) และ ZrCl4 (5 โมล%) ทำปฏิกิริยาใน EtOH (3 มิลลิลิตร) ที่อุณหภูมิ 60 °C เป็นเวลา 6 ชั่วโมง b ผลผลิตที่ได้สอดคล้องกับผลิตภัณฑ์ที่แยกได้
อัลดีไฮด์อะโรมาติกแบบหลายวง เช่น 1-แนฟทาลดีไฮด์ แอนทราซีน-9-คาร์บอกซัลดีไฮด์ และฟีนันทรีน-9-คาร์บอกซัลดีไฮด์ สามารถสร้างผลิตภัณฑ์ที่ต้องการ 4ap-4ar ได้ในปริมาณสูง อัลดีไฮด์อะโรมาติกแบบเฮเทอโรไซคลิกต่างๆ รวมถึงไพร์โรล อินโดล ไพริดีน ฟิวแรน และไทโอฟีน ทนต่อสภาวะปฏิกิริยาได้ดีและสามารถสร้างผลิตภัณฑ์ที่สอดคล้องกัน (4as-4az) ได้ในปริมาณสูง เบนโซแซคซาโซล 4aag ได้รับในปริมาณ 52% โดยใช้อัลดีไฮด์อะลิฟาติกที่สอดคล้องกัน
บริเวณปฏิกิริยาโดยใช้แอลดีไฮด์เชิงพาณิชย์ a, b. a สภาวะปฏิกิริยา: 1 (1.0 มิลลิโมล), 2 (1.0 มิลลิโมล), 3 (1.0 มิลลิโมล) และ ZrCl4 (5 โมล%) ทำปฏิกิริยาใน EtOH (5 มิลลิลิตร) ที่อุณหภูมิ 60 °C เป็นเวลา 4 ชั่วโมง b ผลผลิตที่ได้สอดคล้องกับผลิตภัณฑ์ที่แยกได้ c ปฏิกิริยาเกิดขึ้นที่อุณหภูมิ 80 °C เป็นเวลา 6 ชั่วโมง d ปฏิกิริยาเกิดขึ้นที่อุณหภูมิ 100 °C เป็นเวลา 24 ชั่วโมง
เพื่อแสดงให้เห็นถึงความอเนกประสงค์และการประยุกต์ใช้ของวิธีการนี้ให้มากขึ้น เราจึงได้ทดสอบกับแคทิคอลที่มีหมู่แทนที่ต่างๆ ด้วย แคทิคอลที่มีหมู่แทนที่เพียงหมู่เดียว เช่น 4-tert-butylbenzene-1,2-diol และ 3-methoxybenzene-1,2-diol ทำปฏิกิริยาได้ดีกับวิธีการนี้ โดยให้เบนโซออกซาโซล 4aaa–4aac ในปริมาณผลผลิต 89%, 86% และ 57% ตามลำดับ นอกจากนี้ยังสามารถสังเคราะห์เบนโซออกซาโซลที่มีหมู่แทนที่หลายหมู่ได้สำเร็จโดยใช้แคทิคอลที่มีหมู่แทนที่หลายหมู่ที่สอดคล้องกัน (4aad–4aaf) ไม่พบผลิตภัณฑ์ใดๆ เมื่อใช้แคทิคอลที่มีหมู่แทนที่ที่ขาดอิเล็กตรอน เช่น 4-nitrobenzene-1,2-diol และ 3,4,5,6-tetrabromobenzene-1,2-diol (4aah–4aai)
การสังเคราะห์เบนโซแซโซลในปริมาณระดับกรัมประสบความสำเร็จภายใต้สภาวะที่เหมาะสม และสารประกอบ 4f ถูกสังเคราะห์ได้โดยมีผลผลิตที่แยกได้ 85% (รูปที่ 5)
การสังเคราะห์เบนโซออกซาโซล 4f ในระดับกรัม เงื่อนไขการทำปฏิกิริยา: 1a (5.0 มิลลิโมล), 2f (5.0 มิลลิโมล), 3 (5.0 มิลลิโมล) และ ZrCl4 (5 โมล%) ทำปฏิกิริยาใน EtOH (25 มิลลิลิตร) ที่อุณหภูมิ 60 °C เป็นเวลา 4 ชั่วโมง
จากข้อมูลในเอกสารทางวิชาการ ได้มีการเสนอกลไกปฏิกิริยาที่สมเหตุสมผลสำหรับการสังเคราะห์เบนโซแซโซลจากแคทเทคอล อัลดีไฮด์ และแอมโมเนียมอะซิเตตในที่ที่มีตัวเร่งปฏิกิริยา ZrCl4 (รูปที่ 6) แคทเทคอลสามารถคีเลตเซอร์โคเนียมได้โดยการประสานหมู่ไฮดรอกซิลสองหมู่เพื่อสร้างแกนหลักของวัฏจักรเร่งปฏิกิริยาแรก (I)51 ในกรณีนี้ หมู่เซมิควินอน (II) สามารถเกิดขึ้นได้ผ่านการเกิดทอโทเมอไรเซชันของเอนอล-คีโตในสารเชิงซ้อน I58 หมู่คาร์บอนิลที่เกิดขึ้นในสารตัวกลาง (II) เห็นได้ชัดว่าทำปฏิกิริยากับแอมโมเนียมอะซิเตตเพื่อสร้างสารตัวกลางอิมิน (III) 47 อีกความเป็นไปได้หนึ่งคือ อิมิน (III^) ที่เกิดขึ้นจากปฏิกิริยาของอัลดีไฮด์กับแอมโมเนียมอะซิเตต ทำปฏิกิริยากับหมู่คาร์บอนิลเพื่อสร้างสารตัวกลางอิมิน-ฟีนอล (IV) 59,60 ต่อมา สารตัวกลาง (V) สามารถเกิดการสร้างวงแหวนภายในโมเลกุลได้40 ในที่สุด สารตัวกลาง V จะถูกออกซิไดซ์ด้วยออกซิเจนในบรรยากาศ ทำให้ได้ผลิตภัณฑ์ที่ต้องการ 4 และปลดปล่อยสารเชิงซ้อนเซอร์โคเนียมเพื่อเริ่มต้นวัฏจักรถัดไป61,62
สารเคมีและตัวทำละลายทั้งหมดซื้อจากแหล่งจำหน่ายเชิงพาณิชย์ ผลิตภัณฑ์ที่ทราบทั้งหมดได้รับการระบุโดยการเปรียบเทียบกับข้อมูลสเปกตรัมและจุดหลอมเหลวของตัวอย่างที่ทดสอบ สเปกตรัม 1H NMR (400 MHz) และ 13C NMR (100 MHz) บันทึกโดยใช้เครื่องมือ Brucker Avance DRX จุดหลอมเหลวถูกกำหนดโดยใช้เครื่องมือ Büchi B-545 ในหลอดแคปิลลารีแบบเปิด ปฏิกิริยาทั้งหมดได้รับการตรวจสอบโดยโครมาโทกราฟีแบบแผ่นบาง (TLC) โดยใช้แผ่นซิลิกาเจล (Silica gel 60 F254, Merck Chemical Company) การวิเคราะห์ธาตุทำโดยใช้เครื่องวิเคราะห์ขนาดเล็ก PerkinElmer 240-B
นำสารละลายของคาเทคอล (1.0 มิลลิโมล), อัลดีไฮด์ (1.0 มิลลิโมล), แอมโมเนียมอะซิเตต (1.0 มิลลิโมล) และ ZrCl4 (5 โมล%) ในเอทานอล (3.0 มิลลิลิตร) มาคนอย่างต่อเนื่องในหลอดเปิดในอ่างน้ำมันที่อุณหภูมิ 60 °C ภายใต้บรรยากาศอากาศเป็นเวลาที่กำหนด ติดตามความคืบหน้าของปฏิกิริยาโดยใช้โครมาโทกราฟีแบบแผ่นบาง (TLC) หลังจากปฏิกิริยาเสร็จสิ้น นำส่วนผสมที่ได้ไปทำให้เย็นลงที่อุณหภูมิห้อง และกำจัดเอทานอลออกภายใต้ความดันลดลง เจือจางส่วนผสมของปฏิกิริยาด้วย EtOAc (3 x 5 มิลลิลิตร) จากนั้นรวมชั้นสารอินทรีย์เข้าด้วยกัน ทำให้แห้งด้วย Na2SO4 ปราศจากน้ำ และทำให้เข้มข้นในสุญญากาศ สุดท้าย นำส่วนผสมดิบไปทำให้บริสุทธิ์โดยใช้โครมาโทกราฟีแบบคอลัมน์ โดยใช้ปิโตรเลียมอีเทอร์/EtOAc เป็นตัวชะ เพื่อให้ได้เบนโซออกซาโซล 4 ที่บริสุทธิ์
โดยสรุป เราได้พัฒนาวิธีการสังเคราะห์เบนโซออกซาโซลแบบใหม่ที่อ่อนโยนและเป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อม โดยการสร้างพันธะ CN และ CO อย่างต่อเนื่องในสภาวะที่มีตัวเร่งปฏิกิริยาเซอร์โคเนียม ภายใต้สภาวะปฏิกิริยาที่เหมาะสมที่สุด สามารถสังเคราะห์เบนโซออกซาโซลที่แตกต่างกันได้ถึง 59 ชนิด สภาวะปฏิกิริยานี้เข้ากันได้กับหมู่ฟังก์ชันต่างๆ และสามารถสังเคราะห์แกนกลางที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพได้หลายชนิด ซึ่งบ่งชี้ถึงศักยภาพสูงสำหรับการดัดแปลงทางเคมีในภายหลัง ดังนั้น เราจึงได้พัฒนาวิธีการที่มีประสิทธิภาพ เรียบง่าย และใช้งานได้จริงสำหรับการผลิตอนุพันธ์เบนโซออกซาโซลต่างๆ ในปริมาณมากจากแคทิคอลธรรมชาติภายใต้สภาวะที่เป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อมโดยใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาต้นทุนต่ำ
ข้อมูลทั้งหมดที่ได้รับหรือวิเคราะห์ในระหว่างการศึกษาครั้งนี้รวมอยู่ในบทความที่ตีพิมพ์นี้และไฟล์ข้อมูลเพิ่มเติมประกอบ
นิโคลาอู, แคนซัสซิตี้. การสังเคราะห์สารอินทรีย์: ศิลปะและวิทยาศาสตร์ของการคัดลอกโมเลกุลทางชีวภาพที่พบในธรรมชาติและการสร้างโมเลกุลที่คล้ายคลึงกันในห้องปฏิบัติการ Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP และคณะ การพัฒนาวิธีการใหม่ในการสังเคราะห์สารอินทรีย์แบบเลือกเฉพาะสมัยใหม่: การได้มาซึ่งโมเลกุลที่มีฟังก์ชันการทำงานด้วยความแม่นยำระดับอะตอม Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014)
Ganesh, KN และคณะ เคมีสีเขียว: รากฐานสำหรับอนาคตที่ยั่งยืน วารสาร Organic, Process, Research and Development 25, 1455–1459 (2021)
Yue, Q. และคณะ แนวโน้มและโอกาสในการสังเคราะห์สารอินทรีย์: สถานะของตัวชี้วัดการวิจัยระดับโลกและความก้าวหน้าในด้านความแม่นยำ ประสิทธิภาพ และเคมีสีเขียว J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023)
Lee, SJ และ Trost, BM การสังเคราะห์ทางเคมีสีเขียว PNAS. 105, 13197–13202 (2008)
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. และ Ozgen-Ozgakar, S. การสังเคราะห์ การเชื่อมต่อโมเลกุล และการประเมินฤทธิ์ต้านแบคทีเรียของอนุพันธ์เบนโซแซโซลชนิดใหม่ Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016)
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. และ Irfan, A. การเปลี่ยนแปลงทางเคมีสังเคราะห์และการคัดกรองทางชีวภาพของอนุพันธ์เบนโซแซโซล: บทวิจารณ์ วารสารเคมีเฮเทอโรไซคลิก 57, 2079–2107 (2020)
Yildiz-Oren, I., Yalcin, I., Aki-Sener, E. และ Ukarturk, N. การสังเคราะห์และความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและฤทธิ์ของอนุพันธ์เบนโซแซโซลโพลีซับสติทิวต์ที่มีฤทธิ์ต้านจุลชีพชนิดใหม่ วารสารเคมีทางการแพทย์แห่งยุโรป 39, 291–298 (2004)
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. และ Yalcin, I. การสังเคราะห์อนุพันธ์เบนโซออกซาโซล เบนซิมิดาโซล เบนโซไทอะโซล และออกซาโซโล(4,5-b)ไพริดีนที่ถูกแทนที่ด้วยหมู่ 2,5,6 บางชนิด และฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์รีเวอร์สทรานสคริปเทสของไวรัสเอชไอวี-1 Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. และคณะ การสังเคราะห์อนุพันธ์เบนโซแซโซลชนิดใหม่บางชนิดและการศึกษาฤทธิ์ต้านมะเร็ง วารสารเคมีทางการแพทย์แห่งยุโรป 210, 112979 (2021)
Rida, SM และคณะ อนุพันธ์เบนโซแซโซลใหม่บางชนิดได้รับการสังเคราะห์ขึ้นเพื่อใช้เป็นสารต้านมะเร็ง สารต้านไวรัสเอชไอวี-1 และสารต้านแบคทีเรีย วารสารเคมีทางการแพทย์แห่งยุโรป 40, 949–959 (2005)
Demmer, KS และ Bunch, L. การประยุกต์ใช้เบนโซแซโซลและออกซาโซโลไพริดีนในการวิจัยเคมีทางการแพทย์ วารสารเคมีทางการแพทย์แห่งยุโรป 97, 778–785 (2015)
Paderni, D. และคณะ เซ็นเซอร์เคมีแบบมาโครไซคลิกเรืองแสงชนิดใหม่ที่ใช้เบนโซซาโซลิลสำหรับการตรวจจับ Zn2+ และ Cd2+ ด้วยแสง Chemical Sensors 10, 188 (2022)
Zou Yan และคณะ ความก้าวหน้าในการศึกษาอนุพันธ์เบนโซไทอะโซลและเบนโซออกซาโซลในการพัฒนายาฆ่าแมลง วารสารวิทยาศาสตร์โมเลกุลนานาชาติ 24, 10807 (2023)
Wu, Y. และคณะ สารประกอบเชิงซ้อน Cu(I) สองชนิดที่สร้างขึ้นด้วยลิแกนด์เบนโซแซโซล N-เฮเทอโรไซคลิกที่แตกต่างกัน: การสังเคราะห์ โครงสร้าง และคุณสมบัติการเรืองแสง J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019)
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM และ Muldoon, MJ กลไกการออกซิเดชันแบบเร่งปฏิกิริยาของสไตรีนโดยไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ในที่ที่มีสารประกอบเชิงซ้อนแพลเลเดียม(II) ประจุบวก วารสารสมาคมเคมีอเมริกัน 139, 12495–12503 (2017)
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW และ Ishida, H. เรซินเบนโซแซโซล: โพลิเมอร์เทอร์โมเซตติงชนิดใหม่ที่ได้จากเรซินเบนโซแซซีนอัจฉริยะ Macromolecule, Rev. 45, 8991–8997 (2012)
Basak, S., Dutta, S. และ Maiti, D. การสังเคราะห์ 1,3-เบนโซออกซาโซลที่มีหมู่ฟังก์ชัน C2 ผ่านวิธีการกระตุ้น C–H โดยใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาโลหะทรานซิชัน Chemistry – A European Journal 27, 10533–10557 (2021)
Singh, S. และคณะ ความก้าวหน้าล่าสุดในการพัฒนาสารประกอบที่มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาที่มีโครงสร้างเบนโซออกซาโซล วารสารเคมีอินทรีย์แห่งเอเชีย 4, 1338–1361 (2015)
Wong, XK และ Yeung, KY. การทบทวนสิทธิบัตรเกี่ยวกับสถานะการพัฒนายาเบนโซแซโซลในปัจจุบัน KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Ovenden, SPB และคณะ เซสควิเทอร์พีนอยด์เบนโซซาโซลและเซสควิเทอร์พีนอยด์ควิโนนจากฟองน้ำทะเล Dactylospongia elegans วารสารธรรมชาติวิทยา 74, 65–68 (2011)
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR, และ Kakisawa, H. โครงสร้างของยาปฏิชีวนะใหม่ boxazomycins a, B และ CJ Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988)
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND และ Occolowitz, JL โครงสร้างของไอโอโนฟอร์ประจุบวกสองวาเลนต์ A23187 วารสารสมาคมเคมีอเมริกัน 96, 1932–1933 (1974)
Park, J. และคณะ Tafamidis: สารรักษาเสถียรภาพทรานส์ไทเรตินชนิดแรกในกลุ่มสำหรับการรักษาโรคกล้ามเนื้อหัวใจที่เกิดจากอะไมลอยด์ทรานส์ไทเรติน Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020)
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. และ Prabakar, K. Streptomyces ภายใต้สภาวะแวดล้อมสุดขั้ว: แหล่งที่มาที่มีศักยภาพของยาต้านจุลชีพและยาต้านมะเร็งชนิดใหม่หรือไม่? วารสารจุลชีววิทยานานาชาติ, 2019, 5283948 (2019)
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. และ Sasmal, S. อัลคาลอยด์เบนโซซาโซล: การเกิดขึ้น เคมี และชีววิทยา เคมีและชีววิทยาของอัลคาลอยด์ 79, 71–137 (2018)
Shafik, Z. และคณะ การยึดติดใต้น้ำแบบไบโอนิกและการกำจัดกาวตามต้องการ เคมีประยุกต์ 124, 4408–4411 (2012)
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM และ Messersmith, PB เคมีพื้นผิวที่ได้รับแรงบันดาลใจจากหอยแมลงภู่สำหรับการเคลือบอเนกประสงค์ Science 318, 420–426 (2007)
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G. และ Wojtczak, A. การปรับศักยภาพรีดอกซ์และกิจกรรมเร่งปฏิกิริยาของสารประกอบ Cu(II) ใหม่โดยใช้ O-iminobenzosemiquinone เป็นลิแกนด์กักเก็บอิเล็กตรอน Nov. Russ. Chemistry, 44, 4426–4439 (2020)
D'Aquila, PS, Collu, M., Jessa, GL และ Serra, G. บทบาทของโดปามีนในกลไกการออกฤทธิ์ของยาต้านเศร้า European Journal of Pharmacology 405, 365–373 (2000)